Los residuos no volátiles son la medida fundamental para evaluar la capacidad de extracción de los materiales utilizados en las películas de embalaje farmacéutico. Según los protocolos farmacéuticos aplicables a las películas y bolsas laminadas, se preparan tres extractos con agua, etanol al 65% y n-hexano. Se evaporan 100 ml de cada extracto, junto con su equivalente “blanco”. El contenido residual no debe superar los 30,0 mg en ninguno de los tres medios utilizados. Los materiales de películas y bolsas multicapa, que se utilizan en procesos de infusión, requieren un límite mucho más estricto: 2,5 mg después de la extracción con agua a 121 °C durante 30 minutos. Esto refleja el contacto directo con soluciones parenterales. Toda determinación se basa en el mismo principio: evaporación en baño de agua, secado controlado y pesaje preciso. Por eso, el criterio de peso constante determina si los datos son aceptables o no. Los límites publicados son criterios de aceptación a nivel del material utilizado; representan el límite máximo de sustancias que pueden liberarse en los líquidos con los que entran en contacto, pero no indican cuántas sustancias puede contener una formulación farmacéutica.
¿Qué cada uno de los dos protocolos abarca?
Los estándares de empaque farmacéuticos para los materiales de película plástica se dividen en diferentes categorías según su uso clínico. Las películas y bolsas laminadas, que se utilizan para envases de preparados orales y tópicos, se someten a pruebas de esterilización. Para ello, se sumergen durante dos horas en agua a 70 °C ± 2 °C, o en etanol al 65%, a 58 °C ± 2 °C. En cuanto a los materiales utilizados para envases de grandes volúmenes de medicamentos –películas multicapa y bolsas de 50 mL o más–, se someten a pruebas de esterilización con agua a temperaturas de 121 °C durante 30 minutos. Esto simula la esterilización por vapor y el contacto prolongado con la solución del medicamento. Dado que el envase de los medicamentos se encuentra en contacto directo con la formulación del medicamento y debe superar la esterilización térmica, los requisitos son más estrictos. Por lo tanto, no se pueden aplicar las mismas condiciones a ambos tipos de materiales durante las pruebas. Realizar pruebas a un material de envase de medicamentos según el protocolo general sería una forma de subestimar su exposición real al calor.
Preparación de los extractos para la prueba: 600 cm² y tres disolventes.
La preparación de las muestras es un proceso establecido y debe seguirse de forma exacta. En el caso de los filmes laminados, se corta una muestra cuya superficie interior es de 600 cm². La muestra se divide en trozos de aproximadamente 3 cm × 0,3 cm. Luego, se sumerge cada uno de estos trozos en 200 ml de agua a 70 °C ± 2 °C, 65% de etanol a 70 °C ± 2 °C y n-hexano a 58 °C ± 2 °C. Después de dos horas, los extractos se enfrian a temperatura ambiente y se vuelven a llenar con el mismo volumen de disolvente. El grupo de control también se prepara de la misma manera, utilizando los mismos disolventes. Los tres disolventes sirven para analizar tres tipos de sustancias: sustancias polares, sustancias moderadamente polares y oligómeros y aditivos no polares. Cualquier variación en el tamaño de las muestras, en el volumen del disolvente o en la temperatura afectará la relación entre la superficie y el volumen de las muestras. Esto, a su vez, afectará la cantidad de material extraíble por mililitro, lo que invalida cualquier comparación con los límites establecidos en la literatura científica.
| Aspecto | Películas y bolsas laminadas convencionales | Películas y bolsas de grado para extracción |
|---|---|---|
| Clase de material | Películas laminadas para uso oral y tópico | Películas y bolsas de múltiples capas, de 50 mL o más |
| Solventes de extracción | Agua, etanol al 65%, n-hexano | Agua |
| Condiciones de extracción | Inmersión durante 2 horas a 70 °C ± 2 °C (n-hexano: 58 °C ± 2 °C) | 121 °C durante 30 minutos en autoclave |
| Límite de residuos no volátiles | ≤30.0 mg por extracto de 100 mL | ≤2.5 mg por extracto de 50 mL |
| Otras características | Sustancias fácilmente oxidables, pH, absorbancia UV, metales pesados | Residuos inflamables, límites de elementos, endotoxinas bacterianas |
La determinación gravimétrica: el peso constante es la base de todo.
La determinación en sí es deliberadamente sencilla. Se transfieren exactamente 100 mL de cada extracto de prueba y del equivalente de “blanco” a un recipiente adecuado para la evaporación. Este recipiente ya ha sido sometido a una operación que garantiza que su peso sea constante. El líquido se evapora hasta el punto de secura en un baño de agua; luego se seca a 105 °C durante dos horas. Después, el recipiente se enfría en un desecador y se pesa con precisión. La diferencia entre los residuos del solución de prueba y los del “blanco” representa los residuos no volátiles. Cada uno de los tres medios debe cumplir con una tolerancia de 30.0 mg. Dado que el peso del recipiente influye en el resultado dos veces, cualquier variación en el peso inicial y final del recipiente constituye un error sistemático que afecta directamente el resultado. El “blanco” sigue el mismo proceso de medición; por lo tanto, las impurezas del disolvente aparecen en ambas mediciones y se anulan mutuamente, siempre y cuando ambos recipientes compartan realmente el mismo historial térmico.
El peso constante es el pilar fundamental de todo este método. La placa de evaporación debe ser secada y volver a pesarse repetidamente, hasta que los dos pesajes consecutivos estén dentro del rango de 0.3 mg. Este criterio se basa en una balanza con una precisión de 0.1 mg. Los residuos reales suelen ser solo unos pocos miligramos; por lo tanto, cualquier tipo de derrame durante la evaporación, la entrada de polvo o la reabsorción de humedad durante el enfriamiento pueden influir significativamente en el resultado. En los procesos manuales, lo más difícil es mantener las placas de referencia y las muestras bajo un mismo horario de secado y enfriamiento. El manejo asincrónico es la principal causa de variabilidad en los datos. Por eso, los laboratorios controlan rigurosamente los períodos de secado y enfriamiento, al igual que el propio proceso de pesaje. La consistencia, no la velocidad, es lo que hace que los resultados sean válidos.
¿Por qué los materiales utilizados en la infusión se someten a estándares más estrictos?
Las películas y bolsas de grado para infusión se extraen con agua a 121 °C durante 30 minutos, bajo presión autoclavadora. Este proceso reproduce las condiciones de esterilización clínica y el prolongado contacto con los medicamentos en el laboratorio. El límite de residuos no volátiles es de 2.5 mg, lo cual es mucho más estricto que los 30.0 mg aplicados a las películas laminadas comunes. El mismo protocolo también limita los residuos en un 0.05%, y establece límites específicos para cobre, cadmio, cromo, plomo, estaño y bario, determinados mediante espectrofotometría de absorción atómica. Además, se establecen requisitos relacionados con la presencia de endotoxinas bacterianas. En conjunto, estos números constituyen un conjunto coherente de requisitos de seguridad para un material cuyo modo de fallo es la entrega directa de componentes en una formulación parenteral. Un material que pasa la extracción a temperatura ambiente puede fallar completamente una vez que ha sido esterilizado con vapor. Por eso, las condiciones más estrictas no son simplemente una precaución burocrática, sino un modelo fiel de uso clínico real.
5. Las métricas relacionadas con los componentes que pueden ser extraídos del material
Los residuos no volátiles nunca se presentan de forma aislada. Los mismos extractos contienen una serie de componentes que pueden ser oxidados fácilmente. La cantidad de estos componentes está limitada por una diferencia de titulación de no más de 1.5 ml de solución de tiosulfato de sodio a concentración de 0.01 mol/L. El rango de pH es de 5.0 a 7.0. La absorbencia ultravioleta es de 0.08 entre 220 y 240 nm, y de 0.05 entre 241 y 350 nm. Los metales pesados están limitados a una parte por millón. Los materiales utilizados en la extracción también contribuyen con sus propias características, desde los residuos quemados hasta los elementos metálicos individuales. Juntos, estos factores determinan el comportamiento general del material. Cualquier fallo en uno de los tests implica que es necesario investigar la formulación o el proceso de conversión del material. El seguimiento de todo el perfil en un conjunto compartido de extractos permite mantener las métricas coherentes, ahorra tiempo en la preparación y permite comparar los resultados de un test con los de los demás, sin necesidad de realizar nuevas extracciones.
Lo que esto significa para el laboratorio de control de calidad: la automatización del ciclo de mantenimiento del peso constante.
Para un laboratorio de control de calidad, el aspecto más problemático es el ciclo de evaporación hasta alcanzar un peso constante. El dispositivo ERT-C de LabStone utiliza un método de evaporación en baño de agua a 105 °C, además de procesos de secado y pesaje a temperatura constante, todo dentro de un gabinete automatizado y hermético. Este dispositivo realiza el pesaje de las muestras comparándolas con una placa de referencia que contiene el peso estándar. Solo se permite el pesaje cuando los resultados de los pesajes sucesivos están dentro del rango de 0.3 mg. Además, el dispositivo calcula automáticamente los residuos. Al eliminar la necesidad de transferencias manuales, platas abiertas y otros medios para manejar las muestras, se reducen las principales fuentes de pérdida y contaminación. Los datos obtenidos son precisos y pueden ser utilizados por los auditores, sin necesidad de recalculaciones. La recuperación de la inversión es fácil de medir: menos pruebas repetidas y una menor variabilidad entre lotes. Los equipos de compra deben considerar primero la diferencia de peso garantizada, ya que ese valor determina si los resultados son válidos o no.
Referencias
- Protocolo de extracción farmacéutica para películas laminadas farmacéuticas: Superficie interior de 600 cm². Mezcla de agua/etanol al 65%/n-hexano. Inmersión durante 2 horas. Los volúmenes obtenidos se evaporan hasta que queden solo los sólidos.
- Límite de aceptación a nivel del material: la diferencia entre los residuos y el valor del blanco no debe superar los 30.0 mg en cada uno de los tres extractos.
- Película multicapa de grado para infusión: extracción de agua a 121 °C durante 30 minutos; límite de residuos no volátiles: 2.5 mg por 50 mL de extracto.
- Límite de residuos inflamables: 0.05%. También existen límites específicos para cada elemento (Cu, Cd, Cr, Pb, Sn, Ba) en los materiales utilizados para la fabricación de películas.
- Criterio de peso constante: dos pesajes sucesivos que coincidan dentro del rango de 0.3 mg, basado en una balanza con una precisión de lectura de 0.1 mg.
