Residu non-volatil merupakan indikator utama untuk menentukan kemungkinan adanya zat yang dapat terlepas dari lapisan pembungkus obat tersebut. Berdasarkan protokol farmakopeutik yang berlaku untuk lapisan pembungkus obat biasa, tiga jenis ekstrak dibuat menggunakan air, etanol 65%, dan n-heksana. Masing-masing ekstrak sebanyak 100 mL diambil, lalu dikeringkan hingga kering pada suhu 105°C. Perbedaan kadar residu antara ekstrak tersebut dan kontrol negatif tidak boleh melebihi 30,0 mg pada ketiga media tersebut. Untuk bahan lapisan pembungkus obat berlapis, batas yang ditetapkan adalah 2,5 mg setelah ekstraksi menggunakan air pada suhu 121°C selama 30 menit. Batas ini mencerminkan kontak langsung antara bahan tersebut dengan larutan parenteral. Setiap penentuan kadar residu didasarkan pada metode pengeringan menggunakan air, pengaturan suhu pengeringan yang tepat, serta pengukuran yang presisi. Oleh karena itu, batas-batas tersebut menjadi kriteria untuk menentukan apakah bahan tersebut memenuhi standar atau tidak. Batas-batas yang ditetapkan merupakan kriteria kelulusan bahan tersebut; batas-batas ini menentukan seberapa banyak zat yang dapat dilepaskan oleh bahan tersebut ke dalam cairan yang bersentuhan dengannya, bukan jumlah zat yang mungkin terkandung dalam formulasi obat tersebut.
Apa saja yang dibahas dalam kedua protokol tersebut?
Standar kemasan berbahan plastik dalam farmasi dibagi menjadi beberapa kategori, sesuai dengan kegunaannya dalam praktik klinis. Kertas dan kantong berlapis yang digunakan untuk wadah obat yang dikonsumsi atau digunakan secara topikal, diuji dengan cara direndam dalam air selama dua jam, serta dalam etanol dengan konsentrasi 65%, pada suhu 70°C ± 2°C. Sedangkan bahan-bahan yang digunakan untuk wadah infus volume besar—yaitu kertas berlapis yang memiliki ukuran 50 mL atau lebih—diuji dengan cara direndam dalam air pada suhu 121°C selama 30 menit. Proses ini merupakan simulasi proses sterilisasi menggunakan uap panas. Karena wadah infus tersebut bersentuhan langsung dengan larutan obatnya, maka standar pengujiannya lebih ketat. Kedua jenis bahan tersebut tidak boleh menggunakan standar pengujian yang sama, atau memenuhi kriteria pengujian yang sama. Pengujian bahan infus menggunakan protokol umum akan mengurangi tingkat eksposur bahan tersebut terhadap faktor-faktor yang mempengaruhi kualitasnya.
Mempersiapkan ekstrak untuk uji: 600 cm², dan tiga jenis pelarut.
Persiapan sampel dilakukan secara teratur dan harus diikuti dengan ketat. Untuk film yang dilaminasi, sampel dengan luas permukaan dalam sebesar 600 cm² dipotong menjadi potongan-potongan berukuran sekitar 3 cm × 0,3 cm. Potongan-potongan tersebut dibagi menjadi tiga bagian yang sama besar. Setelah itu, potongan-potongan tersebut dimasukkan ke dalam larutan berupa air pada suhu 70°C ± 2°C, etanol sebanyak 65% pada suhu 70°C ± 2°C, dan n-heksana pada suhu 58°C ± 2°C. Setelah dua jam, ekstrak-ekstrak tersebut didinginkan hingga mencapai suhu ruangan, lalu volume ekstrak dikembalikan ke ukuran semula menggunakan larutan yang sama. Sampel kosong juga disiapkan dengan cara yang sama menggunakan larutan yang sama. Ketiga jenis pelarut ini digunakan untuk menguji tiga kelompok zat yang berbeda: zat polar, zat yang memiliki polaritas sedang, serta oligomer dan aditif yang tidak bersifat polar. Perubahan dalam ukuran potongan, volume larutan, atau suhu dapat mempengaruhi rasio permukaan terhadap volume, sehingga mempengaruhi jumlah zat yang dapat diekstraksi per mililiter. Hal ini menyebabkan tidak dapat dilakukan perbandingan antara hasil ekstraksi dengan batasan-batasan yang telah ditentukan.
| Aspek | Film dan kantong berlapis umum | Film dan kantong jenis co-extruded berkualitas tinggi |
|---|---|---|
| Kelas bahan | Film berlapis untuk penggunaan oral dan topikal | Film dan kantong co-extruded berlapis, dengan kapasitas 50 mL atau lebih |
| Pelarut ekstraksi | Air, etanol 65%, n-heksana | Air |
| kondisi ekstraksi | Mencelupkan selama 2 jam pada suhu 70°C ± 2°C (n-heksana: 58°C ± 2°C) | Mencelupkan pada suhu 121°C selama 30 menit dalam autoklaf |
| Batas residu non-volatil | ≤30,0 mg per ekstrak (100 mL) | ≤2,5 mg (ekstrak 50 mL) |
| Metrik lainnya | Zat yang mudah teroksidasi, pH, absorbansi cahaya UV, kadar logam berat | Residu yang dapat menyebabkan kebakaran, batasan unsur-unsur, endotoksin bakteri |
Penentuan berat menggunakan metode gravimetri: berat yang konstan merupakan dasar dari segala penentuan yang dilakukan.
Prosedur penentuan hasilnya memang dirancang sedemikian rupa agar mudah dilakukan. Secara eksak, 100 mL dari setiap ekstrak yang digunakan dalam tes tersebut dituangkan ke dalam wadah pengeringan yang telah dibawa ke berat tetap. Cairan tersebut dikeringkan menggunakan air panas pada suhu 105°C selama dua jam. Setelah itu, cairan tersebut didinginkan dalam alat pengering, lalu diberatkan kembali secara tepat. Perbedaan antara residu cairan dalam solusi tes dan residu cairan dalam sampel kosong merupakan residu non-volatil. Masing-masing dari ketiga media tersebut harus memiliki kadar residu non-volatil yang tidak melebihi 30,0 mg. Karena berat wadah pengeringan tersebut terlibat dalam perhitungan hasil tes sebanyak dua kali, maka setiap perbedaan antara berat awal dan akhir wadah pengeringan merupakan kesalahan sistemik yang dapat mempengaruhi hasil tes. Sampel kosong juga melalui proses yang sama, sehingga kotoran yang ada dalam pelarut akan muncul dalam kedua pengukuran tersebut. Namun, hal ini dapat diabaikan, asalkan kedua wadah pengeringan benar-benar memiliki sejarah termal yang sama.
Berat yang konstan merupakan faktor penting dalam metode ini. Wadah tempat proses penguapan harus dikeringkan dan diberatkan kembali berulang-ulang, sampai hasil pengukuran kedua bertepatan dalam rentang 0,3 mg. Kriteria ini didasarkan pada alat timbangan yang memiliki tingkat presisi sebesar 0,1 mg. Residu yang ada biasanya hanya beberapa miligram saja. Oleh karena itu, proses penguapan yang tidak stabil, masuknya debu, atau penyerapan kembali kelembapan selama proses pendinginan dapat menyebabkan perbedaan berat yang signifikan. Dalam proses manual, hal yang paling sulit adalah memastikan bahwa wadah yang digunakan untuk menampung sampel dan wadah kosong memiliki prosedur pengeringan dan pendinginan yang sama. Pengolahan data secara asinkron merupakan penyebab utama adanya perbedaan dalam hasil pengukuran. Itulah sebabnya laboratorium-laboratorium tersebut memperhatikan waktu pengeringan dan pendinginan dengan sangat teliti, serta menggunakan metode pengukuran yang konsisten, bukan yang cepat. Keseragaman, bukan kecepatan,lah yang membuat hasil pengukuran dapat diandalkan.
Mengapa bahan-bahan yang digunakan dalam proses infus harus memenuhi standar yang lebih ketat?
Film dan kantong-kantong tersebut ditiriskan menggunakan air pada suhu 121°C, selama 30 menit, di bawah tekanan autoklaf. Prosedur ini mencerminkan proses sterilisasi klinis yang dilakukan di laboratorium, serta memungkinkan kontak obat yang lebih lama dalam kondisi laboratorium. Batas residu non-volatil yang ditetapkan adalah 2,5 mg, yang jauh lebih ketat dibandingkan batas 30,0 mg yang berlaku untuk film biasa. Protokol yang sama juga menetapkan batas residu yang dapat terbakar sebesar 0,05%. Selain itu, ada batasan khusus untuk unsur-unsur seperti tembaga, kadmium, kromium, timbal, timah, dan barium, yang ditentukan melalui spektrofotometri absorpsi atomik. Semua hal ini merupakan faktor-faktor penting yang perlu diperhatikan dalam penilaian keamanan suatu bahan. Bahan yang dapat ditiriskan pada suhu ruangan mungkin akan gagal setelah disterilkan dengan uap panas. Oleh karena itu, kondisi yang lebih keras ini bukanlah sekadar langkah pengawasan administratif, tetapi merupakan model yang sesuai dengan praktik klinis yang sebenarnya.
Metrik-metrik yang berkaitan dengan kemungkinan terlepasnya komponen-komponen tertentu.
Sisa-sisa zat yang tidak mudah terbakar tersebut tidak pernah berada dalam keadaan terpisah. Sisa-sisa zat ini merupakan bagian dari keluarga zat-zat yang dapat teroksidasi dengan mudah. Zat-zat ini memiliki batasan tertentu dalam hal konsentrasinya: tidak lebih dari 1,5 mL larutan natrium tiosulfat dengan konsentrasi 0,01 mol/L. Nilai pH berkisar antara 5,0 hingga 7,0. Absorpsi cahaya ultraviolet pada panjang gelombang 220 hingga 240 nm adalah 0,08, sedangkan pada panjang gelombang 241 hingga 350 nm adalah 0,05. Kadar logam beratnya juga dibatasi hingga satu bagian per juta. Bahan-bahan yang digunakan untuk proses ekstraksi juga memberikan karakteristik tersendiri, mulai dari sisa-sisa zat yang dapat terbakar hingga unsur-unsur logam yang terpisah. Semua faktor ini bersama-sama menentukan perilaku migrasi keseluruhan bahan tersebut. Jika terjadi kegagalan dalam salah satu proses ekstraksi, maka perlu dilakukan penelitian lebih lanjut terhadap formulasi atau proses konversi bahan tersebut. Dengan melacak semua aspek tersebut secara terpusat, kita dapat memastikan bahwa metrik-metrik yang digunakan konsisten, sehingga waktu persiapan menjadi lebih efisien. Selain itu, kegagalan dalam satu proses ekstraksi dapat dibandingkan dengan hasil proses ekstraksi lainnya, tanpa perlu melakukan proses ekstraksi ulang.
Apa artinya hal ini bagi laboratorium QC: mengotomatiskan proses penentuan berat yang dilakukan secara terus-menerus.
Bagi laboratorium QC, hal yang paling merepotkan adalah proses penguapan sampel hingga mencapai berat konstan. Alat yang digunakan oleh LabStone, yaitu Overall Migration & Non-Volatile Residue Constant Weight Tester (ERT-C), menggunakan metode penguapan dalam air panas pada suhu 105°C. Proses pengeringan dan penimbangan dilakukan dalam kondisi suhu konstan, sehingga hasilnya dapat diandalkan. Alat ini mampu menimbang sampel tersebut dibandingkan dengan wadah referensi yang berisi bahan acuan. Alat ini hanya dapat menghasilkan data yang akurat jika hasil penimbangan berikutnya berada dalam rentang 0,3 mg dari hasil sebelumnya. Alat ini juga mampu menghitung residu secara otomatis. Dengan demikian, proses transfer manual, penggunaan wadah terbuka, serta penggunaan alat pengering dapat dihindari. Hal ini tentu saja mengurangi sumber-sumber kerugian dan kontaminasi yang mungkin terjadi. Data yang dihasilkan oleh alat ini dapat digunakan sebagai bukti yang dapat ditelusuri oleh auditor, tanpa perlu dilakukan perhitungan ulang. Itulah bukti yang diinginkan oleh protokol ekstraksi sampel. Keuntungan dari penggunaan alat ini dapat dilihat dari fakta bahwa jumlah tes yang perlu dilakukan berkurang, dan variasi antar batch pun lebih kecil. Tim pemasaran sebaiknya mempertimbangkan perbedaan berat yang dijamin oleh alat ini terlebih dahulu, karena angka tersebut menentukan apakah hasil penimbangan tersebut dapat digunakan atau tidak.
Referensi
- Protokol ekstraksi untuk film laminasi farmasi: Luas permukaan dalam sekitar 600 cm². Campuran yang digunakan adalah air/etanol 65%/n-heksana. Proses ekstraksi dilakukan dengan cara merendam selama 2 jam. Setelah itu, cairan yang dihasilkan dikondensasikan hingga kering, menggunakan volume 100 mL.
- Batas pemeriksaan pada tingkat bahan: perbedaan kadar sisa terhadap kondisi blank tidak boleh melebihi 30,0 mg untuk setiap tiga jenis ekstrak yang digunakan.
- Film lapis ganda berkualitas tinggi untuk proses infus: ekstraksi menggunakan suhu 121°C selama 30 menit; batas residu non-volatil adalah 2,5 mg per 50 mL ekstrak.
- Batasan residu yang dapat ada adalah 0,05%, serta batasan-batasan khusus untuk setiap unsur tertentu, seperti Cu, Cd, Cr, Pb, Sn, dan Ba, terkait dengan bahan-bahan yang digunakan dalam pembuatan lapisan infus.
- Kriteria berat yang konstan: dua hasil pengukuran yang berurutan memiliki ketepatan sekitar 0,3 mg, dengan batas kemampuan pengukuran sebesar 0,1 mg.
