البقايا غير المتطايرة هي المقياس الأساسي لتمييز الأفلام المستخدمة في تغليف الأدوية. ووفقًا للبروتوكولات الدوائية المعمول بها، يتم تحضير ثلاث خلطات من الماء، والإيثانول بنسبة 65%، ون-hexane. ثم يتم تبخير كل خليط بمقدار 100 مل، بالإضافة إلى الخليط العادي. يجب ألا يتجاوز الفرق بين البقايا والخليط العادي 30.0 ملغ في أي من الوسائط الثلاثة. أما بالنسبة لمواد الأفلام وال أكياس متعددة الطبقات، فإن الحد الأدنى للبقايا بعد الاستخلاص بالماء عند درجة حرارة 121 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة هو 2.5 ملغ، وهو حد صارم جدًا، نظرًا للتفاعل المباشر مع السوائل المستخدمة في الاستخلاص. كل قياس يعتمد على نفس الأساسات: التبخير في حمام مائي، والتجفيف المراقب، والوزن الدقيق. ولذلك، فإن المعايير المحددة تحدد ما إذا كانت البقايا يمكن أن تستمر بعد الفحص أم لا. المعايير المحددة هي معايير للتأكد من أن المواد لا تطلق أي بقايا إلى السوائل التي تتلامس معها، وليس ما يمكن أن يحتويه الدواء نفسه.
ما الذي يغطيه كل من البروتوكولين؟
معايير تغليف المواد البلاستيكية في الصيدلانية تختلف حسب الاستخدامات السريرية. الأفلام والكيسات البلاستيكية المستخدمة في تحضير الأدوية للاستخدام عن طريق الفم أو الجلد، يتم اختبارها عن طريق غمرها في الماء بنسبة 65% من الإيثانول عند درجة حرارة 70 درجة مئوية، بالإضافة إلى اختبارها في الن-hexane عند درجة حرارة 58 درجة مئوية. أما المواد المستخدمة في تحضير الأدوية بكميات كبيرة، مثل الأفلام متعددة الطبقات والكيسات التي تحتوي على 50 ملليلتر أو أكثر، فيتم اختبارها عن طريق غمرها في الماء عند درجة حرارة 121 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة، وهو ما يشبه عملية التعقيم بالبخار والتعرض الطويل للمحلول الدوائي. نظرًا لأن تغليف الأدوية يتلامس مباشرة مع المحلول الدوائي، ويجب أن يتحمل هذا التغليف العمليات الحرارية، فإن المعايير المطلوبة لهذا النوع من المواد أكثر صرامة. ولا يجوز استخدام معايير اختبار هذه المواد في اختبارات الأنواع الأخرى من المواد البلاستيكية. إجراء اختبارات على هذه المواد وفقًا للبروتوكول العام سيقلل بشكل كبير من قيمة الاختبارات الفعلية لهذه المواد.
تحضير عينات الاختبار: 600 سم²، بالإضافة إلى ثلاثة مواد مذابة.
تُعدّ عملية تحضير العينات بشكل دقيق، ويجب اتباع هذه الخطوات بدقة. بالنسبة للأفلام الملونة، يتم تقطيع العينة بحيث يكون مساحة السطح الداخلي لها 600 سم²، ثم يتم تقسيمها إلى قطع بحجم حوالي 3 سم × 0.3 سم، وتوضع هذه القطع في خليط من الماء عند درجة حرارة 70 درجة مئوية بانخفاض 2 درجة مئوية، وكذلك في خليط من الإيثانول بنسبة 65% عند درجة حرارة 70 درجة مئوية بانخفاض 2 درجة مئوية، وأخيرًا في خليط من النيكل-هكسان عند درجة حرارة 58 درجة مئوية بانخفاض 2 درجة مئوية. بعد ساعتين، يتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة، ثم يتم إعادة الخليط إلى حجمه الأصلي باستخدام نفس الخلط المستخدم في التحضير. يتم أيضًا تحضير عينات “الصفر” بنفس الطريقة، باستخدام نفس الخلطات المستخدمة في التحضير. الخلاطات الثلاثة تُستخدم لفحص ثلاث مجموعات من المواد: المواد القطبية، والمواد ذات الشحنة المتوسطة، والمواد غير القطبية. إن الانحراف عن الحجم المطلوب للقطع، أو تغيير حجم الخليط، أو تغيير درجة الحرارة، يؤدي إلى تغيير نسبة السطح إلى الحجم، وبالتالي تغيير كمية المادة القابلة للاستخلاص لكل ملليلتر، مما يجعل أي مقارنة مع الحدود المحددة غير صحيحة.
| الجانب | الأفلام والأكياس المطليّة بشكل عام | الأفلام والأكياس المصنوعة من مادة مشتركة |
|---|---|---|
| فئة المواد المستخدمة | أفلام صيدلانية للاستخدام عن طريق الفم أو الجلدي | أفلام وأكياس مركبة من عدة طبقات، بحجم 50 مل أو أكثر |
| المذيبات المستخدمة في الاستخلاص | الماء، الإيثانول بنسبة 65%، الن-hexane | الماء |
| شروط الاستخلاص | نقع لمدة ساعتين عند درجة حرارة 70 درجة مئوية، مع تبويب درجة حرارة الن-hexane عند 58 درجة مئوية | درجة حرارة 121 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة في غرفة الضغط العالي |
| الحد الأقصى للبقايا غير المتطايرة | ≤30.0 ملغ مقارنة بالصفر لكل مادة مستخلصة (100 مل) | ≤2.5 ملغ (للمستخلصات بحجم 50 مل) |
| المؤشرات الأخرى | المواد القابلة للأكسدة، درجة الحموضة، قابلية الامتصاص الضوئي، المعادن الثقيلة | البقايا المتفجرة، حدود العناصر، الإندوتوكسينات البكتيرية |
التحديد بالوزن: الوزن الثابت هو أساس كل شيء.
الطريقة المستخدمة في القياس بسيطة للغاية. يتم نقل كمية من كل خليط اختبار، بالإضافة إلى الكمية المخصصة للحالة الخالية، إلى وعاء خاص يمكن استخدامه لتبخير السائل. يتم تبخير السائل حتى يصبح جافًا، ثم يتم تجفيفه عند درجة حرارة 105 درجات مئوية لمدة ساعتين. بعد ذلك، يتم تبريد السائل ووزنه بدقة. الفرق بين كمية البقايا الناتجة عن الخليط الاختباري وكمية البقايا الناتجة عن الحالة الخالية، يُعتبر البقايا غير المتطايرة. يجب أن تكون كمية البقايا في كل من الأوعية الثلاثة لا تتجاوز 30.0 ملغ. نظرًا لأن وزن الوعاء يؤثر على النتيجة مرتين، فإن أي انحراف في وزن الوعاء قبل وبعد التجفيف يعتبر خطأً منهجيًا يؤثر على النتائج. الحالة الخالية تخضع لنفس الإجراءات، لذلك فإن الشوائب الموجودة في المذيب تظهر في كلا الوضعين، وبالتالي تختفي هذه الشوائب، بشرط أن يكون الوعاءان متشابهين في الخصائص الحرارية.
الوزن الثابت هو العمود الأساسي في كل هذه العملية. يجب تجفيف الوعاء المستخدم في عملية التبخير، ثم إعادة وزنه مرارًا وتكرارًا، حتى يكون الفرق بين الوزنين المتتاليين أقل من 0.3 ملغ، وهو معيار يستند إلى استخدام ميزان قادر على التحكم بدرجة دقة تصل إلى 0.1 ملغ. في الواقع، غالبًا ما تكون الكميات المتبقية في الوعاء بضع ملليغرامات فقط، لذا فإن السوائل التي تتسرب خلال عملية التبخير، أو الغبار الذي يدخل الوعاء، أو الرطوبة التي تعود إلى الوعاء أثناء عملية التبريد، كلها عوامل قد تؤثر على دقة القياسات. في العمليات اليدوية، أصعب جزء هو الحفاظ على تناسق الوعاء المستخدم في التجفيف والتبريد؛ فالتعامل غير المتزامن هو السبب الرئيسي لتشويش البيانات. لذلك، تقوم المختبرات بتحديد أوقات التجفيف والتبريد بدقة، وكذلك وزن الوعاء بشكل متسق، وذلك لأن الثبات في القياسات أهم من السرعة.
لماذا يتم تطبيق معايير صارمة جدًا على مواد الحقن؟
يتم استخلاص الأفلام والحقن المستخدمة في العلاجات الطبية باستخدام الماء عند درجة حرارة 121 درجة مئوية، وذلك لمدة 30 دقيقة تحت ضغط الآوتكلاف. هذا الإجراء يعمل على تكرار عملية التعقيم السريري والتواصل المستمر مع الدواء في المختبر. أما الحد الأقصى للبقايا غير المتطايرة فهو 2.5 ملغ، وهو حد أقل بكثير من الحد المسموح به للأفلام العادية، وهو 30.0 ملغ. كما يحدد البروتوكول نسبة البقايا المتطايرة إلى 0.05%، ويحدد أيضًا حدودًا خاصة بالعناصر مثل النحاس والكادميوم والكروميوم والرصاص والقصدير والباريوم، وذلك باستخدام طريقة القياس الطيفي الذري. بالإضافة إلى ذلك، يتم تحديد متطلبات حول وجود السموم البكتيرية. إذا نظرنا إلى هذه الأرقام جميعًا، فإنها تشكل معلومات أمان كافية لاستخدام هذا المادة في العلاجات الطبية. المادة التي تستطيع الخروج من الاستخلاص عند درجة حرارة الغرفة، قد تتعطل بعد التعقيم بالبخار، ولذلك فإن الشروط الصارمة ليست مجرد إجراءات إدارية، بل هي نموذج حقيقي للاستخدام السريري الفعلي.
مؤشرات القابلية للاستخراج مع الحفاظ على الخصائص الأساسية
البقايا غير المتطايرة لا تظهر أبدًا بمفردها. المواد المستخلصة من هذه البقايا تشكل مجموعة من العناصر التي يمكن أكسيدها بسهولة، وذلك بشرط أن يتراوح الفرق في التأثير الكيميائي بين هذه المواد إلى 1.5 ملليلتر من محلول ثيوسلفات الصوديوم بتركيز 0.01 مول/لتر؛ كما يجب أن يكون قياس الرقم الهيدروجيني في النطاق من 5.0 إلى 7.0؛ ويجب أن يكون معدل امتصاص الأشعة فوق البنفسجية في النطاق من 0.08 عند الطول الموجي 220–240 نانومتر، و0.05 عند الطول الموجي 241–350 نانومتر؛ بالإضافة إلى أن نسبة المعادن الثقيلة يجب أن تكون أقل من جزء واحد لكل مليون جزء من المادة المستخلصة. مواد الاستخلاص تضيف إلى ذلك مجموعة من الخصائص الخاصة بها، مثل العناصر المعدنية المستخلصة من البقايا. كل هذه الخصائص تشكل معًا السمة الرئيسية لنمط انتقال المواد المستخلصة، وإذا حدث أي خلل في أحد الاختبارات، فإنه يجب إعادة فحص العملية بأكملها والتحقيق في الأسباب. تسجيل جميع الخصائص في مجموعة واحدة يساعد على الحفاظ على توحيد القياسات الداخلية، ويوفر الوقت اللازم لإجراء الاختبارات، كما يسمح بتحليل أي خلل في اختبار واحد مقابل الآخر دون الحاجة إلى إجراء استخلاصات جديدة.
ما يعنيه ذلك بالنسبة لغرفة الاختبار: أتمتة عملية التحكم في الوزن المستمر.
بالنسبة لمختبرات التحكم في الجودة، فإن العقبة العملية تكمن في دورة التبخير حتى الوصول إلى الوزن الثابت. جهاز LabStone للتحكم في الانتشار الكلي والبقايا غير المتطايرة (ERT-C) يستخدم عملية التبخير في حمام مائي عند درجة حرارة 105 درجة مئوية، بالإضافة إلى عمليات التجفيف وتسجيل الوزن في درجة حرارة ثابتة داخل غرفة آلية محكمة الإغلاق. يقوم الجهاز بقياس وزن العينات مقارنةً بوزن القطعة المرجعية، ويقبل فقط النتائج التي تكون متسقة ضمن نطاق 0.3 ملغ، كما يقوم بحساب البقايا تلقائيًا. إن إزالة الحاجة إلى نقل العينات يدويًا، وإزالة القطع المفتوحة، وإجراء عمليات التجفيف يساعد في القضاء على أكبر مصادر الخسارة والتلوث، ويوفر بيانات دقيقة يمكن للمفتشين استخدامها دون الحاجة إلى إعادة الحسابات – وهذا بالضبط ما يتطلبه بروتوكولات الاستخراج. الفائدة من استخدام هذا الجهاز قابلة للقياس: عدد الاختبارات المتكررة يقل، والانحرافات بين الدفعات تقل أيضًا. يجب على فرق الشراء أن تقوم أولاً بقياس الفرق في الوزن بين العينات، لأن هذا الرقم يحدد ما إذا كانت النتائج صالحة للاستخدام أم لا.
المراجع
- بروتوكول استخلاص الأفلام الدوائية: سطح داخلي بمساحة 600 سم²، مزيج من الماء و65% إيثانول ون-hexane، نقع لمدة ساعتين، ثم تبخير الوسط إلى أن يصبح جافًا.
- حد الإخفاق على مستوى المواد: الفرق بين الكمية المتبقية والكمية العارية لا يجب أن يتجاوز 30.0 ملغ لكل من المركبات الثلاثة المستخرجة.
- الفيلم متعدد الطبقات المُصنع بواسطة تقنية الاستخراج: يتم استخلاص الماء عند درجة حرارة 121 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة؛ ويجب ألا يزيد الرصاص الناتج عن التفاعلات الكيميائية عن 2.5 ملغ لكل 50 مل من السائل المستخرج.
- حد الإسفينات المسموح به هو 0.05%، بالإضافة إلى حدود خاصة لكل عنصر من العناصر المذكورة: Cu، Cd، Cr، Pb، Sn، Ba. هذه الحدود تنطبق على مواد الفيلم المستخدمة في الصناعة.
- معيار الوزن الثابت: يتم إجراء وزنين متتاليين، ويجب أن يكون الفرق بينهما أقل من 0.3 ملغ، وذلك بناءً على قياسات دقيقة جدًا تصل إلى 0.1 ملغ.
