Les résidus non volatils constituent le critère principal pour évaluer les risques liés aux matériaux utilisés dans les films d’emballage pharmaceutique. Selon les protocoles pharmacopéutiques applicables aux films et sacs laminés en général, trois extraits sont préparés à l’aide de l’eau, de l’éthanol à 65 % et de n-hexane. 100 ml de chaque extrait, ainsi que son contenu vide, sont ensuite évaporés jusqu’à complète séchage. Le taux de résidus, par rapport au contenu vide, ne doit pas dépasser 30,0 mg dans l’un des trois médiums utilisés. Pour les matériaux multicouche destinés à l’injection, la limite est encore plus stricte : 2,5 mg après l’extraction avec de l’eau à 121 °C pendant 30 minutes. Ces valeurs reflètent le contact direct avec les solutions parenterales. Toute détermination repose sur les mêmes principes fondamentaux : évaporation dans un bain d’eau, séchage contrôlé et pesée précise. C’est pourquoi les normes de qualité déterminent si les données obtenues sont conformes aux exigences réglementaires. Les limites publiées constituent donc des critères de passage pour les matériaux : elles indiquent ce que le film peut libérer dans les liquides en contact, et non ce qu’une formule pharmaceutique peut contenir.
Quels sont les deux protocoles que chacun de ces deux protocoles couvre ?
Les normes de conditionnement pharmaceutiques pour les matériaux en plastique sont déterminées en fonction de leur utilisation clinique. Les films et sacs laminés utilisés pour les préparations orales et locales sont soumis à des tests d’épreuves : ils sont immergés dans l’eau à 70 °C ± 2 °C pendant deux heures, puis dans l’éthanol à 65 % à 58 °C ± 2 °C. Pour les emballages destinés aux préparations par perfusion à grande quantité – films multicouche et sacs de 50 mL ou plus –, ils sont également soumis à un test d’extraction avec de l’eau, dans des conditions d’autoclave à 121 °C pendant 30 minutes. Ce processus simule la stérilisation par vapeur et permet une longue exposition au liquide médicamenteux. Comme les emballages destinés aux préparations par perfusion entrent directement en contact avec le médicament, ils doivent répondre à des exigences très strictes. Les deux catégories de matériaux ne doivent donc jamais respecter les mêmes critères lors des tests. Si les tests se font selon le protocole général, cela aura pour conséquence de sous-estimer l’exposition réelle du matériel concerné.
Préparation des extraits de test : 600 cm² et trois solvants.
La préparation des échantillons est fixe et doit être respectée à la lettre. Pour les films laminés, un échantillon ayant une surface intérieure de 600 cm² est coupé en morceaux d’environ 3 cm × 0,3 cm. Ces morceaux sont ensuite divisés en trois parties égales. Les échantillons sont ensuite plongés dans 200 ml d’eau à 70 °C ± 2 °C, dans du 65% d’éthanol à 70 °C ± 2 °C, et dans du n-hexane à 58 °C ± 2 °C. Après deux heures, les extraits sont refroidis à température ambiante, puis remplis à leur volume initial avec le même solvant utilisé pour la préparation des échantillons. Le blanc de l’échantillon est également préparé de la même manière, avec les mêmes solvants. Ces trois solvants permettent de tester trois types de substances migratrices : les substances polaires, les substances modérément polaires, et les oligomères et additifs non polaires. Les variations dans la taille des échantillons, le volume du solvant ou la température influencent le rapport surface/volume, et donc la quantité de matériel soluble par millilitre. Ces variations rendent toute comparaison avec les limites publiées invalide.
| Aspect | Films et sacs laminés généraux | Films et sacs coextrudés de qualité pour l’infusion |
|---|---|---|
| Catégorie du matériau | Film laminé pour usage oral ou tissulaire | Film et sac coextrudé multicouche, de 50 mL et plus |
| solvants d’extraction | Eau, éthanol à 65%, n-hexane | Eau |
| Conditions d’extraction | Imersion de 2 heures à 70 °C ± 2 °C (n-hexane : 58 °C ± 2 °C) | 121 °C pendant 30 minutes dans une autoclave |
| Limite des résidus non volatils | ≤30,0 mg par extrait de 100 mL | ≤2,5 mg par extrait de 50 mL |
| Indicateurs associés | Substances oxydables, pH, absorption aux UV, métaux lourds | Résidus inflammables, limites en termes d’éléments, endotoxines bactériennes |
La détermination gravimétrique : le poids constant est fondamental pour tout calcul.
La méthode de mesure est volontairement simple. Exactement 100 mL de chaque extrait testé et du milieu de référence sont transférés dans un plat d’évaporation, qui a été ramené à un poids constant. Le liquide est alors évaporé jusqu’à complète sécheresse au bain-marie. Le plat est ensuite placé à une température de 105 °C pendant deux heures. Après cela, le plat est refroidi dans un étui à séchage et pesé de nouveau avec précision. La différence entre les résidus de la solution testée et ceux du milieu de référence représente le résidu non volatile. Chacun des trois supports doit respecter une limite de 30,0 mg. Comme le poids du plat influe deux fois sur les résultats, toute erreur dans le poids initial et final du plat constitue une erreur systématique qui affecte directement le résultat. Le milieu de référence subit également les mêmes conditions de traitement ; par conséquent, les impuretés présentes dans le solvant apparaissent dans les deux pesées, mais ces impuretés s’annulent mutuellement, à condition que les deux plateaux aient vraiment le même histoire thermique.
Le poids constant constitue le pilier essentiel de toute cette méthode. La plaque d’évaporation doit être déshumée et réweighée à plusieurs reprises, jusqu’à ce que les deux pesées successives se chevauchent avec une erreur inférieure à 0,3 mg. Ce critère repose sur un appareil de pesage permettant une précision de 0,1 mg. Les résidus réels sont souvent de quelques milligrammes seulement. Ainsi, les éclaboussures pendant l’évaporation, l’entrée de poussière, ou la réabsorption de l’humidité lors du refroidissement peuvent tous entraîner des variations significatives dans les résultats de pesée. Dans les processus manuels, la partie la plus difficile est de maintenir les échantillons et les blancs sous des conditions de séchage et de refroidissement identiques. Le traitement asynchrone des échantillons est la première source de variation dans les données. C’est pourquoi les laboratoires s’efforcent de contrôler rigoureusement les périodes de séchage et de refroidissement. La cohérence, et non la vitesse, est ce qui fait que les résultats sont valables.
Pourquoi les matériaux utilisés dans l’infusion sont-ils soumis à des normes plus strictes ?
Les films et sacs de qualité pour l’infusion sont extraits à 121 °C pendant 30 minutes, sous pression d’autoclave. Cela permet de reproduire les conditions de stérilisation clinique et de prolonger le contact du produit avec les substances médicamenteuses en laboratoire. La limite de résidus non volatils est de 2,5 mg, ce qui est une ordre de grandeur plus stricte que la valeur de 30,0 mg appliquée aux films laminés traditionnels. Le même protocole limite également les résidus inflammables à 0,05 %. Des limites spécifiques sont fixées pour les métaux comme le cuivre, le cadmium, le chrome, le plomb, le tin et le baryum, au moyen de la spectrophotométrie d’absorption atomique. De plus, des exigences relatives aux endotoxines bactériennes sont également établies. En somme, ces critères constituent une base de sécurité cohérente pour un matériel dont le défaut peut se produire lors de l’introduction de substances nocives dans la formule parenterale. Un matériel qui réussit à passer l’extraction à température ambiante peut cependant échouer après avoir été stérilisé par vapeur. C’est pourquoi les conditions plus strictes ne sont pas simplement une précaution bureaucratique, mais plutôt un modèle fidèle de l’utilisation clinique réelle.
Les métriques associées aux éléments qui peuvent être éliminés…
Les résidus non volatils ne se déplacent jamais seuls. Les mêmes extraits contiennent également des substances qui peuvent être oxydées facilement. La différence de titrage est limitée à 1,5 ml de thiosulfate de sodium à 0,01 M. Le pH se situe entre 5,0 et 7,0. L’absorption aux ultraviolets est égale à 0,08 entre 220 et 240 nm, et à 0,05 entre 241 et 350 nm. Les métaux lourds ne représentent qu’une partie infime du total des résidus. Les matériaux d’infusion ajoutent leurs propres caractéristiques, allant des résidus brûlés aux différents éléments métalliques présents dans ces résidus. Toutes ces caractéristiques contribuent à déterminer le comportement global du matériau. Toute faille dans le processus de fabrication ou de conversion nécessite une investigation plus approfondie. Le fait de suivre l’ensemble des données sur un même ensemble d’extraits permet de maintenir les mesures cohérentes, d’économiser du temps de préparation, et de vérifier si une faille dans un seul test peut être corrélée avec les autres tests, sans avoir besoin de répéter l’extraction.
Ce que cela signifie pour le laboratoire de contrôle qualité : l’automatisation du cycle de pesée constante.
Pour un laboratoire de contrôle qualité, le point faible est le cycle d’évaporation jusqu’à un poids constant. Le tester ERT-C de LabStone permet l’évaporation dans un bain d’eau à 105 °C, ainsi que le séchage et le pesage à température constante, tous ces processus se déroulant dans un cabinet automatique scellé. Ce tester permet également de peser les échantillons en comparaison avec un plat de référence contenant le poids de base. Le poids constant n’est accepté que lorsque les pesées successives se répètent avec une erreur inférieure à 0,3 mg. Le tester calcule automatiquement le résidu résiduel. En éliminant les transferts manuels, les plats ouverts et les dispositifs de séchage, on évite les principales sources de perte et de contamination. Les données obtenues entre deux lots sont identiques, ce qui permet aux auditeurs de vérifier les résultats sans avoir besoin de les recalculer. C’est exactement ce dont les protocoles d’extraction ont besoin. Les avantages sont immédiatement perceptibles : moins de tests répétés, plus faible la variation entre les lots. Les équipes responsables de l’achat devraient donc comparer d’abord les différences de poids garanties, car c’est cette dernière caractéristique qui détermine si les résultats sont valides.
références
- Protocole d’extraction pharmaceutique pour les films laminés : surface intérieure de 600 cm². Mélange de l’eau, d’éthanol à 65% et de n-hexane. Imersion pendant 2 heures. Liquide aliquoté, évaporé jusqu’à ce qu’il soit sec.
- Limite de passage au niveau du matériel : la différence entre les résidus et le niveau de référence ne doit pas dépasser 30,0 mg pour chacun des trois extraits.
- Fil multicouche de qualité pour infusions : extraction à 121 °C pendant 30 minutes ; limite des résidus non volatils : 2,5 mg par 50 ml d’extrait.
- L’intervalle de tolérance pour les résidus est de 0,05 %, ainsi que des limites spécifiques pour chaque élément (Cu, Cd, Cr, Pb, Sn, Ba) concernant les matériaux utilisés pour la fabrication des films.
- Critère du poids constant : deux pesées successives qui se valent, avec une erreur de 0,3 mg, étant donné que la précision de la balance est de 0,1 mg.
