การทดสอบผลิตภัณฑ์ที่ไม่ระเหยของฟิล์มบรรจุยา

“สารที่ไม่ระเหยได้” เป็นเกณฑ์มาตรฐานหลักสำหรับการตรวจสอบความปลอดภัยของฟิล์มบรรจุยา ตามข้อกำหนดทางเภสัชกรรมที่ใช้กับฟิล์มและกระเป๋าบรรจุยา โดยจะมีการเตรียมสารสกัดทั้งหมดสามชนิดในน้ำ 70% เอทานอล และน-เอ็กซ์แซน แต่น้ำหนักของสารสกัดแต่ละชนิดจะถูกนำไปให้ระเหยจนแห้ง และนำไปอบที่อุณหภูมิ 105°C สารที่เหลืออยู่จะต้องมีน้ำหนักไม่เกิน 30.0 มก. ในทุกๆ วิธีการสกัด วัสดุฟิล์มและกระเป๋าบรรจุยาที่มีหลายชั้นนั้น มีข้อกำหนดที่เข้มงวดกว่านี้ คือไม่เกิน 2.5 มก. เมื่อสกัดด้วยน้ำที่อุณหภูมิ 121°C เป็นเวลา 30 นาที ซึ่งเป็นการสกัดโดยตรงกับสารละลายที่ใช้ในการฉีดเข้าสู่ร่างกาย ทุกการวัดค่านี้มีพื้นฐานมาจากการระเหยในน้ำ การทำให้แห้งอย่างมีการควบคุม และการชั่งน้ำหนักอย่างแม่นยำ ดังนั้น ข้อกำหนดเหล่านี้จึงเป็นเกณฑ์ที่ใช้ในการประเมินว่าวัสดุนั้นสามารถทนต่อการทดสอบได้หรือไม่ ข้อกำหนดที่กำหนดไว้นั้นเป็นเกณฑ์ที่ใช้ในการประเมินระดับวัสดุเท่านั้น ไม่ใช่ปริมาณสารที่วัสดุนั้นสามารถปล่อยออกมาได้

โปรโตคอลทั้งสองนี้ครอบคลุมเนื้อหาอะไรบ้าง?

มาตรฐานการบรรจุภัณฑ์สำหรับวัสดุฟิล์มพลาสติกนั้นมีการแบ่งระดับตามการใช้งานทางคลินิก โดยเฉพาะฟิล์มและถุงที่ใช้สำหรับบรรจุยาเม็ดหรือยาที่ใช้ทาผิว จะต้องผ่านการทดสอบโดยการนำไปแช่ในน้ำที่อุณหภูมิ 70°C ± 2°C เป็นเวลาสองชั่วโมง และยังต้องผ่านการทดสอบด้วยเอทานอลที่อุณหภูมิ 65% ที่อุณหภูมิ 58°C ± 2°C ส่วนวัสดุที่ใช้สำหรับบรรจุยาที่มีปริมาณมาก เช่น ฟิล์มหลายชั้นที่มีขนาด 50 มล.ขึ้นไป จะต้องผ่านการทดสอบโดยการนำไปแช่ในน้ำที่อุณหภูมิ 121°C เป็นเวลา 30 นาที เพื่อจำลองสภาพการฆ่าเชื้อด้วยไอน้ำ และเพื่อให้วัสดุสามารถสัมผัสกับยาได้เป็นเวลานาน เนื่องจากบรรจุภัณฑ์สำหรับยาที่ใช้ในการฉีดต้องสัมผัสกับยาโดยตรง และต้องผ่านการฆ่าเชื้อด้วยความร้อน ดังนั้นมาตรฐานการทดสอบจึงมีความเข้มงวดมากขึ้น และวัสดุทั้งสองประเภทนี้ไม่สามารถใช้มาตรฐานเดียวกันได้เลย การทดสอบวัสดุสำหรับบรรจุยาตามมาตรฐานทั่วไปจะทำให้ผลการทดสอบไม่ถูกต้องนัก

การเตรียมตัวอย่างสำหรับการทดสอบ: ขนาด 600 ตารางเซนติเมตร และมีสารละลายถึงสามชนิด

ขั้นตอนการเตรียมตัวอย่างนั้นมีความจำเป็นต้องปฏิบัติตามอย่างเคร่งครัด สำหรับฟิล์มที่มีลักษณะเป็นแผ่นเดียวกัน จะมีการตัดชิ้นส่วนที่มีพื้นผิวภายในขนาด 600 ตารางเซนติเมตรออกเป็นชิ้นขนาดประมาณ 3 เซนติเมตร × 0.3 เซนติเมตร จากนั้นนำชิ้นส่วนเหล่านี้ไปแช่ในน้ำที่อุณหภูมิ 70°C ± 2°C จำนวน 200 มิลลิลิตร รวมถึงเอทานอลที่อุณหภูมิ 70°C ± 2°C จำนวน 65% และนีโอคีนที่อุณหภูมิ 58°C ± 2°C หลังจากผ่านไปสองชั่วโมง นำตัวอย่างไปทำให้เย็นลงจนถึงอุณหภูมิห้อง จากนั้นเติมน้ำกลับเข้าไปในตัวอย่างอีกครั้ง โดยใช้น้ำยาเดียวกันกับที่ใช้ในการเตรียมตัวอย่าง ส่วนตัวอย่างที่ไม่มีสารใดๆ ก็จะถูกเตรียมขึ้นมาในวิธีเดียวกันเช่นกัน น้ำยาทั้งสามชนิดนี้มีไว้สำหรับการทดสอบสามกลุ่มของสารที่สามารถเคลื่อนที่ได้: สารที่มีคุณสมบัติเป็นพลาสมิก สารที่มีคุณสมบัติเป็นพลาสมิกในระดับปานกลาง และสารที่ไม่มีคุณสมบัติเป็นพลาสมิก โครงสร้างของตัวอย่างอาจเปลี่ยนแปลงไปได้ หากมีการเปลี่ยนแปลงขนาดของชิ้นส่วน ปริมาณน้ำยา หรืออุณหภูมิ ก็จะส่งผลให้อัตราส่วนของปริมาณสารที่สามารถเคลื่อนที่ได้ต่อปริมาตรเปลี่ยนไป ซึ่งจะทำให้ไม่สามารถเปรียบเทียบผลลัพธ์กับเกณฑ์ที่กำหนดไว้ได้

การวัดน้ำหนัก: น้ำหนักที่คงที่เป็นพื้นฐานของทุกสิ่งทุกอย่าง

การวัดค่านั้นมีความเรียบง่ายโดยแท้จริง โดยจะนำสารสกัดที่ใช้ในการทดลองจำนวน 100 มิลลิลิตรมาวางไว้ในภาชนะสำหรับระเหยของเหลว จากนั้นนำภาชนะนั้นไปวัดน้ำหนักอีกครั้ง โดยให้ภาชนะนั้นมีน้ำหนักคงที่ก่อนการวัด จากนั้นนำเหลวไประเหยจนแห้งด้วยน้ำเดือด และนำไปอบที่อุณหภูมิ 105 องศาเซลเซียสเป็นเวลาสองชั่วโมง จากนั้นนำไปทำให้เย็นลงและวัดน้ำหนักอีกครั้ง ความแตกต่างระหว่างปริมาณสารที่เหลืออยู่ในสารสกัดกับปริมาณสารที่เหลืออยู่ในภาชนะเปล่านั้น คือปริมาณสารที่ไม่สามารถระเหยได้ ส่วนวัสดุทั้งสามชนิดนี้จะต้องมีปริมาณสารที่เหลืออยู่ไม่เกิน 30.0 มิลลิกรัมต่อชนิด เนื่องจากน้ำหนักของภาชนะมีผลต่อผลการวัดด้วย ดังนั้นความคลาดเคลื่อนระหว่างน้ำหนักของภาชนะก่อนและหลังการวัดก็จะส่งผลต่อผลการวัดโดยตรง ส่วนภาชนะเปล่านั้นก็จะมีกระบวนการวัดแบบเดียวกันเช่นกัน ดังนั้นสิ่งปนเปื้อนในตัวทำละลายก็จะปรากฏในผลการวัดทั้งสองครั้ง และจะถูกหักล้างกันไป หากว่าภาชนะทั้งสองมีประวัติการทำงานที่เหมือนกัน

น้ำหนักที่คงที่ถือเป็นหลักสำคัญของกระบวนการทั้งหมด จานสำหรับการระเหยจำเป็นต้องถูกทำให้แห้งและมีการวัดน้ำหนักซ้ำๆ จนกระทั่งผลการวัดน้ำหนักสองครั้งต่อเนื่องกันมีความแม่นยำภายใน 0.3 มิลลิกรัม ซึ่งเป็นเกณฑ์ที่กำหนดโดยเครื่องชั่งที่มีความแม่นยำถึง 0.1 มิลลิกรัม ส่วนปริมาณสารที่เหลืออยู่ในจานนั้นมักจะมีเพียงไม่กี่มิลลิกรัมเท่านั้น ดังนั้น การระเหยที่ไม่สม่ำเสมอ การเกิดฝุ่น หรือการดูดซับความชื้นระหว่างการทำให้เย็นลง ล้วนสามารถทำให้ปริมาณสารที่เหลืออยู่เปลี่ยนแปลงได้ ในการทำงานด้วยมือ ส่วนที่ยากที่สุดคือการรักษาให้จานสำหรับการวัดน้ำหนักมีน้ำหนักเท่ากันตลอดเวลา การจัดการแบบไม่สม่ำเสมอนั้นเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้ข้อมูลมีความไม่แน่นอน และนั่นคือเหตุผลที่ห้องปฏิบัติการต่างๆ ยังคงใช้การวัดน้ำหนักแบบเดิมอยู่ นั่นคือเหตุผลว่าทำไมห้องปฏิบัติการต่างๆ จึงมีการกำหนดช่วงเวลาการทำให้แห้งและเย็นอย่างเคร่งครัด และทำไมการวัดน้ำหนักกับจานสำหรับการวัดน้ำหนักจึงกลายเป็นมาตรฐานไปแล้ว ความสม่ำเสมอไม่ใช่ความเร็ว นั่นคือสิ่งที่ทำให้ผลการวัดน้ำหนักมีความน่าเชื่อถือ

ทำไมวัสดุที่ใช้ในการเติมเข้าไปถึงมีมาตรฐานที่เข้มงวดมากขนาดนี้ล่ะ?

ฟิล์มและถุงที่ใช้ในการรักษา จะถูกนำมาแยกออกด้วยน้ำที่อุณหภูมิ 121 องศาเซลเซียส เป็นเวลา 30 นาทีภายใต้แรงดันออโตคลาวเวย์ ซึ่งเป็นวิธีการฆ่าเชื้อแบบทางคลินิก และช่วยให้ยาสามารถสัมผัสกับวัสดุได้อย่างต่อเนื่องในห้องปฏิบัติการ ปริมาณสารที่ไม่ติดไฟของวัสดุนี้มีขีดจำกัดอยู่ที่ 2.5 มิลลิกรัม ซึ่งสูงกว่าขีดจำกัด 30.0 มิลลิกรัมที่กำหนดไว้สำหรับฟิล์มทั่วไป โปรโตคอลเดียวกันนี้ยังกำหนดให้ปริมาณสารที่ติดไฟมีไม่เกิน 0.05% และกำหนดขีดจำกัดเฉพาะสำหรับธาตุต่างๆ เช่น ทองแดง แคดเมียม คาร์บอนไดออกไซด์ สังกะสี บราทิน และบาริวม์ โดยใช้เทคนิคการวัดปริมาณสารด้วยแสงอะตอม นอกจากนี้ยังมีข้อกำหนดเกี่ยวกับปริมาณสารพิษจากแบคทีเรียอีกด้วย ตัวเลขเหล่านี้รวมกันแล้วก่อให้เกิดข้อมูลความปลอดภัยที่ครบถ้วนสำหรับวัสดุชนิดนี้ ซึ่งมีข้อเสียคือการที่สารอาจเข้าสู่กระแสเลือดโดยตรงได้ วัสดุที่ผ่านการแยกสารที่อุณหภูมิห้องแล้ว อาจมีปัญหาเมื่อถูกฆ่าเชื้อด้วยไอน้ำ ดังนั้น การใช้วิธีการที่เข้มงวดนี้จึงไม่ใช่เพียงเพื่อความปลอดภัยเท่านั้น แต่เป็นการนำเอาวิธีการที่ใช้ในทางคลินิกมาใช้จริง

ตัวชี้วัดเกี่ยวกับสิ่งที่สามารถถูกนำออกมาได้ในระหว่างกระบวนการผลิต

เศษซากที่ไม่สามารถระเหยได้นั้นจะไม่เคลื่อนที่ไปคนเดียว สารที่ถูกสกัดออกมานั้นมีลักษณะเป็นกลุ่มหนึ่ง ซึ่งมีคุณสมบัติในการเกิดปฏิกิริยาการออกซิเดชันได้ง่าย โดยมีข้อจำกัดในการวัดปริมาณสารเหล่านี้ไว้ที่ไม่เกิน 1.5 มิลลิลิตรของสารโซเดียมไทโอไซคลีดในความเข้มข้น 0.01 โมล/ลิตร นอกจากนี้ ช่วงค่า pH ของสารเหล่านี้อยู่ที่ 5.0 ถึง 7.0 ความสามารถในการดูดซับแสงอัลตราไวโอเลตของสารเหล่านี้อยู่ที่ 0.08 ในช่วงความยาวคลื่น 220 ถึง 240 นาโนเมตร และ 0.05 ในช่วงความยาวคลื่น 241 ถึง 350 นาโนเมตร ส่วนโลหะหนักนั้นมีปริมาณไม่เกินหนึ่งส่วนต่อล้านส่วนเท่านั้น สารที่ใช้ในการสกัดนั้นก็มีคุณสมบัติพิเศษของตัวเองเช่นกัน ทั้งนี้ ตัวเลขเหล่านี้ช่วยให้เราสามารถประเมินพฤติกรรมการเคลื่อนที่ของสารต่างๆ ได้อย่างแม่นยำ และหากมีข้อผิดพลาดใดเกิดขึ้น ก็สามารถตรวจสอบและวิเคราะห์ได้ว่าสาเหตุเกิดจากอะไร

สิ่งนี้หมายความว่า สำหรับห้องปฏิบัติการ QC แล้ว การทำงานแบบอัตโนมัติในการควบคุมน้ำหนักของวัสดุจะเป็นเรื่องที่จำเป็นมาก

สำหรับห้องปฏิบัติการ QC การแก้ปัญหาที่สำคัญก็คือขั้นตอนการกลั่นตัวของสารที่มีน้ำหนักคงที่นั่นเอง เครื่องทดสอบ Total Migration & Non-Volatile Residue Constant Weight Tester ของ LabStone ใช้กระบวนการกลั่นตัวด้วยน้ำเดือดที่อุณหภูมิ 105°C รวมถึงขั้นตอนการทำให้สารแห้งและการชั่งน้ำหนักในอุณหภูมิคงที่ โดยทั้งหมดนี้เกิดขึ้นภายในตู้ควบคุมอัตโนมัติที่มีความปลอดภัยสูง การทดสอบนี้จะชั่งน้ำหนักของตัวอย่างกับถาดเปรียบเทียบที่มีน้ำหนักเป็นศูนย์ หากผลการชั่งน้ำหนักไม่แตกต่างกันมากกว่า 0.3 มก. ก็จะถือว่าน้ำหนักนั้นคงที่ และเครื่องจะคำนวณค่าผลการทดสอบโดยอัตโนมัติ การกำจัดขั้นตอนการย้ายตัวอย่างด้วยมือ หรือการใช้อุปกรณ์สำหรับทำให้สารแห้ง ล้วนเป็นปัจจัยที่ก่อให้เกิดความเสียหายและการปนเปื้อนได้ ซึ่งช่วยให้ได้ข้อมูลที่แม่นยำ และสามารถตรวจสอบข้อมูลได้โดยไม่ต้องคำนวณใหม่ ซึ่งเป็นสิ่งที่ข้อกำหนดการทดสอบต้องการเลย ผลประโยชน์จากการใช้เครื่องทดสอบนี้สามารถวัดได้ ได้แก่ การลดจำนวนครั้งการทดสอบ และความแม่นยำของข้อมูลระหว่างแต่ละครั้ง นอกจากนี้ ทีมจัดซื้อควรพิจารณาค่าการแตกต่างของน้ำหนักที่ได้รับการรับประกันก่อน เพราะค่านี้จะเป็นตัวกำหนดว่าผลการทดสอบนั้นสามารถนำมาใช้ได้หรือไม่

เอกสารอ้างอิง

• ขั้นตอนการสกัดฟิล์มยาในห้องปฏิบัติการ: พื้นผิวด้านในของฟิล์มมีขนาด 600 ตารางเซนติเมตร สารที่ใช้ในการสกัดคือน้ำ/เอทานอล 65%/นีโอhekzan โดยการนำฟิล์มไปแช่ในสารเหล่านี้เป็นเวลา 2 ชั่วโมง จากนั้นนำสารที่ได้มาไปให้ระเหยจนแห้ง โดยใช้น้ำหนักของสารที่ได้มาประมาณ 100 มิลลิลิตร
• ขีดจำกัดการผ่านระดับวัสดุ: ความแตกต่างของสารที่เหลืออยู่เมื่อเทียบกับสารที่ไม่มีสารใดๆ ไม่ควรเกิน 30.0 มิลลิกรัม สำหรับแต่ละชนิดของสารสกัด
• ฟิล์มหลายชั้นที่มีคุณภาพสำหรับการนำมาใช้ในการรักษาโรค: การสกัดน้ำด้วยอุณหภูมิ 121 องศาเซลเซียสเป็นเวลา 30 นาที; ปริมาณสารที่ไม่ระเหยที่เหลืออยู่ไม่เกิน 2.5 มิลลิกรัมต่อ 50 มิลลิลิตรของน้ำที่สกัดได้
• ขีดจำกัดของสารตกค้างที่สามารถปล่อยออกมาได้คือ 0.05% และยังมีขีดจำกัดเฉพาะสำหรับธาตุต่างๆ เช่น Cu, Cd, Cr, Pb, Sn, Ba สำหรับวัสดุที่ใช้ในการผลิตฟิล์ม
• เกณฑ์การวัดน้ำหนักที่คงที่: การวัดน้ำหนักสองครั้งติดต่อกันให้ได้ผลลัพธ์ที่เท่ากันภายในระดับ 0.3 มิลลิกรัม โดยอาศัยความแม่นยำในการวัดที่ 0.1 มิลลิกรัม