Residu yang tidak mudah terbakar merupakan ukuran utama untuk menilai keberkesanan lapisan pembungkusan bahan farmaseutikal. Mengikut protokol farmakopea yang digunakan pada lapisan pembungkusan biasa, tiga jenis ekstrak dibuat menggunakan air, etanol sebanyak 65%, dan n-heksana. Setiap jenis ekstrak tersebut diperoleh dalam jumlah 100 mL, dan campuran tersebut dikeringkan pada suhu 105°C. Perbezaan antara residue tersebut dengan kumpulan sampel yang tidak dirawat tidak boleh melebihi 30.0 mg dalam mana-mana medium tersebut. Untuk bahan pembungkusan pelbagai lapisan yang digunakan untuk penyuntik, had yang lebih ketat diperlukan, iaitu 2.5 mg setelah proses ekstraksi menggunakan air pada suhu 121°C selama 30 minit. Semua penentuan ini berdasarkan prinsip gravimetri: penguapan menggunakan air, pengeringan yang terkawal, dan pengiraan berat yang tepat. Oleh itu, standard berat yang tetap digunakan untuk menentukan sama ada data tersebut memenuhi syarat atau tidak. Had yang ditetapkan merupakan kriteria untuk menentukan sama ada bahan tersebut boleh digunakan atau tidak. Had-had ini merupakan batasan yang ditetapkan oleh pihak berkuasa yang berkaitan.
Apa yang dibincangkan dalam kedua-dua protokol tersebut?
Standard pembungkusan bahan plastik untuk kegunaan perubatan dibahagikan kepada beberapa kategori berdasarkan kegunaannya dalam bidang perubatan. Filem dan beg yang digunakan untuk membungkus ubat-ubatan yang disuntik secara oral atau digunakan secara topikal akan diuji dengan cara merendamnya dalam air selama dua jam, serta dalam etanol sebanyak 65% pada suhu 70°C ± 2°C. Bahan-bahan yang digunakan untuk membungkus ubat-ubatan dalam jumlah yang banyak pula akan diuji dengan cara merendamnya dalam air pada suhu 121°C selama 30 minit. Proses ini bertujuan untuk mensimulasikan proses sterilisasi menggunakan wap air. Oleh kerana pembungkusan ubat-ubatan ini bersentuhan secara langsung dengan cecair ubat tersebut, maka standard pengujiannya lebih ketat. Kedua-dua jenis bahan ini tidak boleh digunakan bersama-sama, dan kriteria ujian pun berbeza antara kedua-duanya. Ujian yang dilakukan menggunakan protokol biasa akan menyebabkan hasil ujian menjadi kurang tepat.
Membuat ekstrak ujian: 600 cm² dan tiga jenis pelarut.
Pemprosesan sampel perlu dilakukan dengan teliti dan mengikut prosedur yang ditetapkan. Untuk filem yang telah dilaminasi, sampel yang mempunyai luas permukaan dalaman sebanyak 600 cm² akan dipotong kepada bahagian-bahagian berukuran kira-kira 3 cm × 0.3 cm. Sampel tersebut kemudian dibahagikan kepada tiga bahagian yang sama, dan dimasukkan ke dalam cecair berikut: air pada suhu 70°C ± 2°C, etanol pada suhu 70°C ± 2°C, dan n-heksana pada suhu 58°C ± 2°C. Selepas dua jam, cecair tersebut disejukkan pada suhu bilik, dan jumlah cecair tersebut dikembalikan ke tahap asalnya menggunakan campuran bahan pelarut yang sama. Sampel kosong juga disediakan dengan cara yang sama menggunakan campuran bahan pelarut yang sama. Tiga jenis bahan pelarut ini bertujuan untuk menguji tiga kumpulan bahan yang berbeza: bahan polar, bahan yang bersifat polar sederhana, dan oligomer serta aditif yang tidak polar. Perbezaan dalam saiz potongan sampel, jumlah cecair pelarut, atau perubahan suhu akan mempengaruhi nisbah permukaan terhadap jumlah cecair, dan oleh itu, jumlah bahan yang boleh diekstrak per mililiter juga akan berubah. Ini menyebabkan sebarang perbandingan dengan had yang telah ditetapkan menjadi tidak valid.
| Aspek | Filem dan beg yang digunakan secara umum | Filem dan beg berkualiti tinggi untuk kegunaan infusi |
|---|---|---|
| Kelas bahan | Filem farmaseutikal untuk kegunaan oral dan topikal | Filem dan beg berlapis, saiz 50 mL dan ke atas |
| Cecair pengeluaran | Air, etanol 65%, n-heksana | Air |
| Syarat pengeluaran | Dimenyimpan pada suhu 70°C ± 2°C selama 2 jam (n-heksana: 58°C ± 2°C); atau pada suhu 121°C selama 30 minit dalam autoklaf | |
| Had sisa tidak volatil | ≤30.0 mg berbanding dengan sisa yang tidak dikenal pasti untuk setiap sampel (100 mL) | ≤2.5 mg (sampel 50 mL) |
| Metrik lain | Bahan yang mudah teroksida, pH, penyerapan cahaya UV, logam berat | Sisa yang boleh menyebabkan kebakaran, had unsur-unsur tertentu, endotoksin bakteria |
Penentuan berat menggunakan kaedah gravimetrik: Berat yang kekal merupakan asas segala pengukuran.
Ketekunan yang diperlukan dalam proses ini sebenarnya sangat mudah. Secara tepat, 100 mL setiap ekstrak ujian dan juga larutan kosong tersebut dituangkan ke dalam bekas yang telah diberikan berat tetap. Cecair tersebut dikeringkan menggunakan air panas, kemudian dikeringkan pada suhu 105°C selama dua jam. Selepas itu, bekas tersebut didinginkan dan beratnya diukur sekali lagi. Perbezaan antara sisa larutan ujian dan sisa larutan kosong merupakan sisa yang tidak boleh wapik. Setiap bahan yang digunakan harus berada dalam batas 30.0 mg sahaja. Oleh kerana berat bekas tersebut diambil kira dua kali, sebarang perbezaan antara berat awal dan akhir bekas tersebut merupakan kesilapan sistemik yang akan mempengaruhi hasil pengukuran. Larutan kosong pula melalui proses yang sama, jadi kekotoran dalam pelarut akan muncul dalam kedua-dua pengukuran tersebut. Namun, asalkan kedua-dua bekas mempunyai sejarah pemanasan yang sama, maka kesilapan tersebut dapat diabaikan.
Berat yang konsisten merupakan aspek penting dalam keseluruhan proses ini. Periuk yang digunakan untuk proses penguapan perlu dikeringkan dan diberatkan semula berulang kali, sehingga perbezaan berat antara dua pengukuran adalah tidak lebih dari 0.3 mg. Kriteria ini dibina atas dasar penggunaan timbangan yang mempunyai ketepatan pengukuran sebanyak 0.1 mg. Sisa-sisa bahan yang tinggal biasanya hanya beberapa miligram sahaja. Oleh itu, kejadian seperti tumpahan semasa proses penguapan, masuknya debu, atau penyerapan semula kelembapan semasa proses penyejukan boleh menyebabkan perbezaan berat yang signifikan. Dalam proses manual, cabaran utama adalah untuk memastikan bahawa sampel dan rujukan mempunyai jadual pengeringan dan penyejukan yang sama. Proses yang tidak serentak merupakan sumber penyimpangan data. Itulah sebabnya makmal-makmal sentiasa memastikan bahawa masa pengeringan dan penyejukan dilakukan dengan teliti. Pengukuran yang konsisten, bukan kelajuan, itulah yang membuatkan hasil pengukuran dapat dianggap boleh dipercayai.
Mengapa bahan-bahan yang digunakan dalam proses infusi ini perlu memenuhi standard yang lebih ketat?
Filem dan beg yang digunakan untuk proses infusi tersebut ditapis menggunakan air pada suhu 121°C, selama 30 minit, di bawah tekanan autoklaf. Proses ini membolehkan penggunaan kaedah sterilisasi klinikal yang sama seperti yang digunakan di makmal. Had sisa yang tidak volatil adalah 2.5 mg, yang jauh lebih ketat berbanding 30.0 mg yang digunakan untuk filem biasa. Protokol yang sama juga menetapkan had sisa yang boleh terbakar sebanyak 0.05%. Selain itu, had khusus untuk unsur-unsur seperti tembaga, kadmium, kromium, plumbum, timah, dan barium ditentukan melalui kaedah spektrofotometri penyerapan atom. Semua ini merupakan faktor keselamatan yang penting bagi bahan tersebut. Bahan yang lulus proses penapisan pada suhu bilik boleh gagal setelah melalui proses sterilisasi dengan wap air. Oleh itu, syarat-syarat yang lebih ketat ini bukanlah sekadar langkah berjaga-jaga administratif, tetapi merupakan model praktikal untuk penggunaan sebenar dalam bidang perubatan.
Metrik-metrik yang berkaitan dengan keupayaan untuk memecahkan bahan-bahan tersebut.
Sisa-sisa yang tidak mudah terbakar ini tidak akan bergerak sendirian. Sisa-sisa tersebut merupakan sebahagian daripada kumpulan bahan-bahan yang boleh dioksidakan dengan mudah. Bahan-bahan ini mempunyai had tertentu dalam aspek pengoksidaannya, iaitu tidak lebih dari 1.5 mL 0.01 mol/L sodium thiosulfate. Nilai pH pula berada dalam lingkungan 5.0 hingga 7.0. Absorpsi cahaya ultraviolet pula berada pada tahap 0.08 pada panjang gelombang 220 hingga 240 nm, dan 0.05 pada panjang gelombang 241 hingga 350 nm. Logam-logam berat pula terhad kepada satu bahagian per juta. Bahan-bahan yang digunakan untuk proses ekstraksi juga menyumbang kepada keadaan ini, termasuk logam-logam individu yang terdapat dalam sisa-sisa tersebut. Semua faktor ini bersama-sama membentuk tingkah laku migrasi keseluruhan bahan tersebut. Sebarang kegagalan dalam proses ini memerlukan penyiasatan lanjut terhadap formula atau proses konversi bahan tersebut. Dengan menjejak semua aspek ini menggunakan satu set bahan ekstraksi yang sama, kita dapat memastikan ketepatan data yang diperoleh, mengurangkan masa yang diperlukan untuk persiapan, dan membolehkan kegagalan dalam satu ujian disemak bersama-sama dengan ujian-ujian lain tanpa perlu melakukan proses ekstraksi semula.
Apa yang ini bermakna untuk makmal QC: automasi proses pengukuran berat secara berterusan.
Bagi makmal QC, perkara yang paling penting adalah proses penguapan bahan ke tahap berat tetap. Alat LabStone’s Overall Migration & Non-Volatile Residue Constant Weight Tester (ERT-C) menggunakan sistem penguapan dalam air panas pada suhu 105°C. Proses penyejukan dan pengukuran berat dilakukan dalam kabinet automatik yang tertutup sepenuhnya. Alat ini mengukur berat sampel berbanding dengan berat sampel rujukan yang tidak mengandungi bahan kimia. Alat ini hanya boleh mengukur berat yang tetap apabila hasil pengukuran berbeza antara satu sama lain tidak melebihi 0.3 mg. Alat ini juga menghitung jumlah sisa bahan secara automatik. Dengan cara ini, proses pemindahan sampel secara manual dapat dielakkan, sekali gus mengurangkan sumber kerugian dan pencemaran. Data yang diperoleh juga boleh digunakan untuk analisis lanjutan oleh juruaudit tanpa perlu melakukan pengiraan semula. Ini merupakan bukti yang diperlukan oleh protokol ekstraksi tersebut. Keuntungan yang diperoleh daripada penggunaan alat ini adalah ketara: bilangan ujian yang perlu dilakukan berkurangan, dan variasi antara setiap batch juga berkurangan. Pasukan pengurusan pembelian harus mempertimbangkan perbezaan berat yang dijamin oleh alat ini terlebih dahulu, kerana angka tersebut menentukan sama ada hasil pengukuran tersebut boleh digunakan atau tidak.
Rujukan
- Protokol ekstraksi untuk filem farmaseutikal yang berlapis: Permukaan dalaman sebesar 600 cm². Campuran yang digunakan ialah air/65% etanol/n-heksana. Proses ekstraksi dilakukan dengan cara merendam selama 2 jam. Setelah itu, cecair yang terhasil dikeringkan hingga kering.
- Had lulus pada tahap bahan: Perbezaan antara sisa dan bahan kosong tidak boleh melebihi 30.0 mg untuk setiap tiga jenis ekstrak yang digunakan.
- Film berlapis yang digunakan untuk proses infusi: Proses ekstraksi air dilakukan pada suhu 121°C, selama 30 minit. Had sisa yang tidak volatil adalah 2.5 mg setiap 50 mL cecair yang diekstrak.
- Had penggunaan sisa yang terhasil adalah sebanyak 0.05%. Selain itu, terdapat juga had khusus untuk setiap unsur tertentu, seperti Cu, Cd, Cr, Pb, Sn, dan Ba, dalam bahan-bahan yang digunakan untuk pembuatan lapisan infus.
- Kriteria berat yang konsisten: Dua pengukuran berat yang dilakukan secara berturut-turut harus mempunyai perbezaan tidak lebih dari 0.3 mg. Ini berdasarkan ketepatan pengukuran sebanyak 0.1 mg.
