Os resíduos não voláteis são a principal métrica utilizada para avaliar a capacidade de extração dos filmes utilizados em embalagens farmacêuticas. De acordo com os protocolos farmacopeuticos aplicados aos filmes e sacos laminados, são preparados três extratos em água, etanol a 65% e n-hexano. Cada extrato é então evaporado até o ponto de secagem total, e o material é submetido a um processo de secagem a 105°C. A diferença entre o resíduo obtido e o resíduo do “blank” não deve exceder 30,0 mg em nenhum dos três meios utilizados. Para materiais de filme e saco multicamadas, existe um limite ainda mais restrito: 2,5 mg após a extração em água a 121°C por 30 minutos. Isso reflete o contato direto com soluções parenterais. Toda a determinação se baseia no mesmo princípio: evaporação em banho de água, secagem controlada e pesagem precisa. É por isso que o critério de peso constante determina se os dados são aceitáveis ou não. Os limites estabelecidos são critérios de aprovação ao nível do material utilizado; eles determinam o máximo de resíduos que o material pode liberar nas substâncias em contato com ele, e não o conteúdo de medicamentos presentes no produto final.
O que cada um dos dois protocolos abrange?
Os padrões de embalagem farmacêutica para materiais de filme plástico são definidos de acordo com o uso clínico. Os filmes e sacos laminados comuns, utilizados para preparações orais e tópicas, são submetidos a testes de imersão por duas horas em água e etanol a 65%, a uma temperatura de 70°C ± 2°C; também são submetidos a testes em n-hexano, a uma temperatura de 58°C ± 2°C. Já os materiais utilizados para embalagens de grande volume – filmes e sacos multicamadas com capacidade de 50 mL ou mais – são submetidos a testes com água, sob condições de autoclavagem, a 121°C, por 30 minutos. Isso simula o processo de esterilização por vapor e o contato prolongado com a solução medicamentosa. Como a embalagem utilizada para as infusões entra em contato direto com a formulação do medicamento, ela deve suportar rigorosos testes de esterilização térmica. Portanto, as exigências para esses materiais são mais rigorosas, e as duas categorias de materiais não podem ter critérios de teste comuns. Realizar testes com esses materiais segundo o protocolo geral seria uma forma de subestimar sua real exposição aos fatores de esterilização.
Preparação dos extratos de teste: 600 cm² e três solventes.
A preparação do amostra é feita de forma precisa e deve ser seguida rigorosamente. Para películas laminadas, uma amostra com área de superfície interna de 600 cm² é cortada em pedaços de aproximadamente 3 cm × 0,3 cm. Esses pedaços são divididos em três partes iguais. Em seguida, as amostras são imersas em 200 ml de água à temperatura de 70°C ± 2°C, em 65% de etanol à mesma temperatura, e em n-hexano à temperatura de 58°C ± 2°C. Após duas horas, os extratos são resfriados até a temperatura ambiente, e o volume dos extratos é restaurado ao seu volume original, utilizando o mesmo lote de solvente. O “controle de referência” também é preparado da mesma maneira, usando o mesmo lote de solvente. Os três solventes são utilizados para analisar três tipos de substâncias: substâncias polares, substâncias moderadamente polares e oligômeros e aditivos não polares. A variação no tamanho das amostras, no volume do solvente ou na temperatura afeta a relação entre a área da superfície e o volume total do extrato. Isso, por sua vez, afeta a quantidade de material extraível por mililitro, tornando assim qualquer comparação com os limites estabelecidos inválida.
| Aspecto | Filmes e sacos laminados comuns | Filmes e sacos coextrudidos de qualidade para uso oral e tópico |
|---|---|---|
| Classe de material | Filme laminado para uso oral e tópico | Filme e saco coextrudido de múltiplas camadas, com capacidade de 50 mL ou mais |
| Solventes de extração | Água, etanol a 65%, n-hexano | Água |
| Condições de extração | Imersão por 2 horas a 70°C ± 2°C (n-hexano: 58°C ± 2°C) | 121°C por 30 minutos em autoclave |
| Limite de resíduos não voláteis | ≤30,0 mg, em comparação com o valor do “blank” para cada extrato (100 mL) | ≤2,5 mg (extrato de 50 mL) |
| Parâmetros adicionais | Substâncias facilmente oxidáveis, pH, absorbância UV, metais pesados | Resíduos inflamáveis, limites de elementos, endotoxinas bacterianas |
A determinação gravimétrica: o peso constante é a base de tudo.
A determinação em si é deliberadamente simples. Exatamente 100 mL de cada extrato de teste e do resíduo correspondente são transferidos para um recipiente destinado à evaporação. O líquido é evaporado até ficar seco, em um banho de água. Em seguida, o recipiente é deixado a 105 °C por duas horas. Depois, o recipiente é resfriado e pesado novamente. A diferença entre o resíduo da solução de teste e o resíduo do resíduo serve como indicador do resíduo não volátil. Cada um dos três materiais deve permanecer dentro dos limites de 30,0 mg. Como o peso do recipiente influencia o resultado duas vezes, qualquer discrepância entre o peso inicial e o peso final do recipiente representa um erro sistemático que afeta diretamente o resultado. O resíduo do resíduo também passa pela mesma sequência de procedimentos; portanto, as impurezas presentes no solvente aparecem em ambos os pesagens, mas isso pode ser compensado, desde que os dois recipientes tenham a mesma histórica térmica.
O peso constante é o pilar fundamental de todo o método. A placa de evaporação deve ser secada e pesada novamente repetidamente, até que os dois pesos consecutivos estejam dentro de uma margem de erro de 0,3 miligramas. Esse critério se baseia em balanças com precisão de 0,1 miligramas. Os resíduos reais geralmente são apenas alguns miligramas. Portanto, o derramamento durante a evaporação, a entrada de poeira ou a reabsorção de umidade durante o resfriamento podem causar variações significativas no resultado. Nos processos manuais, o mais difícil é manter as amostras e as placas de referência sob um cronograma de secagem e resfriamento uniforme. O tratamento assíncrono é a principal causa de variações nos dados. É por isso que os laboratórios cronometram os períodos de secagem e resfriamento com tanta precisão quanto o próprio processo de pesagem. Além disso, a comparação entre os pesos das amostras e da placa de referência tornou-se uma prática padrão. A consistência, e não a velocidade, é o que faz com que os números sejam considerados válidos.
Por que os materiais utilizados na infusão devem atender a padrões mais rígidos?
Os filmes e sacos de qualidade para infusão são extraídos com água a 121°C, por um período de 30 minutos, sob pressão de autoclave. Isso reproduz os procedimentos de esterilização clínica e permite que o medicamento tenha contato prolongado com o material em laboratório. O limite de resíduos não voláteis é de 2,5 mg, o que é um valor muito mais rigoroso do que os 30,0 mg aplicados aos filmes comuns. O mesmo protocolo também limita os resíduos inflamáveis a 0,05%. Além disso, são estabelecidos limites específicos para cobre, cádmio, cromo, chumbo, estanho e bário, determinados por meio da espectrofotometria de absorção atômica. Esses valores formam um conjunto coerente de requisitos de segurança para um material cujo defeito pode ocorrer devido à entrega direta de componentes em uma formulação parenteral. Um material que passa pela extração à temperatura ambiente pode falhar completamente após ser esterilizado com vapor. Por isso, as condições mais rigorosas não são apenas uma medida burocrática, mas sim um modelo fiel para o uso clínico real.
As métricas relacionadas aos componentes que podem ser extraídos do produto
Os resíduos não voláteis nunca se comportam de forma isolada. Os mesmos extratos contêm uma série de componentes que precisam ser considerados juntos: substâncias facilmente oxidáveis, com uma diferença de titulação de no máximo 1,5 mL de 0,01 mol/L de tiosulfato de sódio; um intervalo de pH entre 5,0 e 7,0; absorção ultravioleta de 0,08 entre 220 e 240 nm, e 0,05 entre 241 e 350 nm; e metais pesados limitados a uma parte por milhão. Os materiais utilizados na extração também contribuem para essa caracterização do material. Qualquer falha no processo de extração significa que é necessário investigar a fórmula ou o processo de conversão utilizado. Acompanhar todo o perfil dos extratos permite que as métricas sejam consistentes, economiza tempo de preparação e permite comparar eventuais falhas em um teste com os outros testes, sem a necessidade de realizar novas extrações.
O que isso significa para o laboratório de controle de qualidade: a automação do ciclo de verificação da peso constante.
Para um laboratório de qualidade controlada, o ponto crítico é o ciclo de evaporação até atingir um peso constante. O dispositivo LabStone, chamado Overall Migration & Non-Volatile Residue Constant Weight Tester (ERT-C), utiliza um processo de evaporação em banho de água a 105 °C, seguido por etapas de secagem e pesagem em temperatura constante. Ele permite que os pratos com amostras sejam pesados em comparação com um prato de referência contendo o “blank”. A pesagem só é considerada correta quando as pesagens sucessivas estão dentro de uma margem de erro de 0,3 mg. Além disso, o dispositivo calcula automaticamente o resíduo resultante da pesagem. A eliminação das transferências manuais, dos pratos abertos e dos processos de secagem remove as principais fontes de perda e contaminação. Isso gera dados consistentes entre lotes diferentes, permitindo que os auditores possam verificar esses dados sem necessidade de recálculos. O retorno sobre investimento é mensurável: menos testes repetidos, variação menor entre lotes, e as equipes responsáveis pela aquisição devem comparar primeiro as diferenças de peso garantidas pelo dispositivo, pois essa diferença determina se os resultados são válidos para análise.
Referências
- Protocolo de extração farmacopeu para películas farmacêuticas laminadas: 600 cm² de superfície interna; solução de água/65% de etanol/n-hexano; imersão por 2 horas; 100 mL de solução, que são evaporados até ficarem secos.
- Limite de passes no nível do material: a diferença entre os resíduos e o valor do “blank” não deve exceder 30,0 mg, para cada um dos três extratos.
- Filme multicamada de qualidade para infusão: extração de água a 121 °C por 30 minutos; limite de resíduos não voláteis: 2,5 mg por 50 mL de extrato.
- Limite de resíduos ativados: 0,05%. Além disso, existem limites específicos para cada elemento (Cu, Cd, Cr, Pb, Sn, Ba) no caso dos materiais utilizados na produção das películas.
- Criterio de peso constante: duas pesagens consecutivas que concordam em termos de diferença de peso de até 0,3 mg, com uma precisão de leitura de 0,1 mg.
